第二节 微生态及微生物

子痫前期的发病机制主要涉及胎盘滋养细胞侵袭功能、母胎免疫耐受和血管内皮功能。目前，越来越多关于子痫前期微生物组的研究支持细菌在妊娠期高血压疾病多因素发病机制中的作用。Kell等认为休眠微生物在子痫前期中起着重要的病因学作用，它们能唤醒、释放LPS（也称内毒素）等炎症原，可以刺激先天和后天免疫反应，从而引发炎症级联反应，并提出了相关假说：微生物感染可通过多种机制最终引起子痫前期。研究发现，胎盘菌群、肠道菌群及口腔菌群与子痫前期的发病均具有相关性。

一、微生物与子痫前期

（一）胎盘菌群

胎盘菌群作为母体与胎儿间的免疫界面，对母体免疫系统有调节作用，一些菌群可作为抗原决定簇促使胎儿早期免疫系统的建立和发育。胎盘菌群还可以分泌炎性因子和抗炎因子，一旦微生物失调，平衡状态被破坏，炎性因子增加，导致血管内皮细胞损伤，血管痉挛性收缩，血压升高，进而导致妊娠期高血压疾病的发生。

2015年，Amarasekara R等通过PCR和16S rRNA实验检测了55对子痫前期与正常孕妇的胎盘组织，发现子痫前期组中有7例胎盘组织存在与肠道感染相关的细菌，包括蜡样芽孢杆菌、李斯特菌、沙门菌等，而正常对照组中并未检出以上病菌；提示子痫前期胎盘组织中可能存在致病菌与子痫前期发病相关。2020年，Chen等研究发现子痫前期患者胎盘的微生物量高于健康孕妇，表现为梭杆菌属显著上升。但目前研究对于正常健康胎盘组织中是否存在细菌尚存在争议。2019年《自然》（Nature）发表了一篇论文，在对537个胎盘样本进行DNA测序后，发现人类胎盘中并不含有微生物组，在约5%的胎盘中发现了致病菌无乳链球菌，它是唯一的非污染细菌信号，但与子痫前期的发病无显著关联，也不是不良妊娠结局的主要原因。以上各研究结果的迥异可能与不同研究中人群的异质性、研究方法如样品采集／储存、核酸提取、扩增方法等的差异有关。子痫前期的胎盘菌群尚需要更多研究进行探索。

（二）肠道微生物

相比于胎盘微生物的不确定性，肠道微生物的研究则更为广泛。Liu等研究发现，子痫前期孕妇与健康孕妇相比，肠道菌群的种类和丰度发生明显变化，产气荚膜梭菌、布雷德菌等病原菌丰度增加，而灵巧粪球菌等益生菌丰度减少，这可能与子痫前期的发生相关，但样本量较少。Wang等研究发现子痫前期患者存在肠道菌群结构改变，同时这种肠道菌群变化与子痫前期的血压、尿蛋白、血脂等具有相关性，提示肠道菌群改变与子痫前期发病具有相关性。Chang等应用16S rRNA测序分析了27例重度子痫前期患者和36例正常孕妇粪便样品中的肠道菌群含量，发现子痫前期患者肠道菌群多样性显著降低，且肠道菌群丰度发生明显变化，表现为门水平上，子痫前期患者的厚壁菌数量减少，变形菌门数量增加。Chen等通过16S rRNA测序分析比较了子痫前期孕妇和正常孕妇的粪便微生物群，发现子痫前期患者细菌多样性降低，梭杆菌在子痫前期组中富集，而大肠埃希菌和阿克曼菌则明显减少。均提示，肠道菌群失衡与子痫前期的发病具有明显的相关性。

肠道菌群失调参与子痫前期发病的可能机制包括：①肠道菌群与肠上皮细胞结合产生的抗菌肽和黏蛋白减少，肠黏膜固有免疫受损，病原菌大量增殖；同时，拟杆菌和梭菌等细菌的丰度下降，IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子分泌减少，对Th17的抑制效应减弱，导致机体Thl/Th2及Treg/Thl7比例失衡，参与子痫前期的发病。②过度增加的革兰氏阴性菌分泌的LPS可与肠道上皮中的TLR4和TLR2结合，同时激活NF-κB，使细胞合成并释放TNF-α、IL-1和IL-6等炎性因子，血清中TNF-α、IL-1和IL-6、干扰素-γ、高敏C反应蛋白等明显升高，导致机体出现代谢性内毒素血症及全身炎症反应，参与子痫前期的发病。

肠道菌群失调导致子痫前期血压升高的机制主要包括：①肠道菌群中双歧杆菌属和产短链脂肪酸的细菌丰度下降，链球菌、大肠埃希菌、乳杆菌等通过影响自主神经系统合成神经递质，改变血管张力；②肠道菌群改变导致血管炎症反应加重，改变血管内皮细胞功能，对血压产生影响；③肠道菌群代谢产生短链脂肪酸，如丁酸、丙酸和乙酸直接对血管张力产生影响。

（三）口腔微生物

研究发现，患有妊娠期高血压疾病的孕妇胎盘中可检出与牙周病有关的牙龈卟啉单胞菌和齿垢密螺旋体，提示牙周病可能与子痫前期相关。

二、微生物可能参与子痫前期发病的机制

（一）滋养细胞功能

滋养细胞尤其是绒毛外滋养细胞的侵袭功能对于正常子宫螺旋动脉重铸十分重要。微生物对于滋养细胞的功能影响可分为直接影响和间接影响：①直接影响：如肺炎衣原体可直接感染滋养细胞，降低细胞活力和侵袭能力；②间接影响：子痫前期患者血清中幽门螺杆菌可诱导母体免疫细胞产生抗体，该抗体也可同时识别滋养细胞中β-肌动蛋白，诱导免疫细胞对滋养细胞的免疫攻击，降低滋养细胞侵袭功能。

（二）母胎免疫

正常妊娠过程中，免疫细胞从Th1向Th2转变，积极介导母胎免疫耐受，而子痫前期中Th1细胞比例明显增加。研究表明，感染性微生物如牙龈卟啉单胞菌可与TLR -2受体结合，使胎盘释放前Th1细胞因子增加，包括TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-12及IL-17等，诱导Th1/Th2失衡，促进炎性因子如IL-6或IL-8合成与释放，引起母胎免疫耐受异常。

Th1、Th2及Th17型免疫应答均受到共生菌群调控，子痫前期患者Th1/Th2免疫状态向Th1偏移，Th1过表达，Th2表达下降；母胎界面Th17/Treg细胞失衡，子痫前期患者Th17细胞增多，Treg细胞数量减少，均可诱导免疫炎症，免疫耐受失败。Chen等将子痫前期患者肠道微生物移植到粪便微生物群移植小鼠（FMT）后，诱发孕鼠出现了子痫前期相关的表型，如孕鼠血压升高、胎盘功能不良等；并且小鼠Th17/Treg细胞明显升高，回肠中炎症因子的表达升高，小鼠肠道屏障功能受损，胎盘中的炎症因子的表达明显升高；说明肠道菌群失调可能通过改变孕妇整体的免疫状态并损害胎盘本身的发育，从而导致子痫前期的发生。

（三）血管内皮功能

研究表明，一些肠道细菌可产生血管紧张素转化酶抑制剂、肾素抑制剂和抗氧化分子，或合成醛固酮，从而引起全身血管收缩及血管内皮功能受损，参与子痫前期发病。有学者应用气相色谱法测定粪便的短链脂肪酸（SCFA）水平，发现子痫前期患者粪便中的丁酸和戊酸水平显著降低，与肠道菌群差异丰度显著相关；动物试验发现丁酸能显著降低LPS诱导的妊娠大鼠的血压。此外，丁酸盐可减少eNOS表达，进而引起血管收缩及内皮功能受损。

三、调整菌群治疗子痫前期的可行性

（一）调整饮食结构

调整饮食结构可以有效改善肠道菌群结构。有研究发现膳食纤维较多可降低子痫前期发病风险；另一项前瞻性队列研究发现，妊娠期间食用有机蔬菜可以有效降低子痫前期发病风险，但其可能原因为降低了农药、环境内分泌干扰物等对肠道菌群的组成影响。一项纳入55 139名丹麦出生孕妇的队列研究，发现海鲜饮食膳食模式（多摄入海鲜和蔬菜）是子痫前期的保护因素，西方饮食膳食模式（多摄入土豆、肉类、奶油和面包）是子痫前期的危险因素；提示饮食结构与子痫前期发病具有相关性。

（二）补充益生菌

益生菌已被证明可有效调节肠道菌群和肠道屏障完整性，调节机体代谢水平。多项随机对照试验、母婴队列等研究证实食用益生菌可降低孕期血压，降低子痫前期发病风险（主要为初产妇）。一项来自挪威33 399例孕妇的队列研究显示，校正体重指数（BMI）、吸烟、社会经济状态、饮食、年龄、教育水平和身高等因素后，大量摄入含乳酸杆菌的乳制品能降低子痫前期，尤其是重度子痫前期的发病风险，提示益生菌对防治子痫前期有益。未来需要更多的临床研究深入探索孕期补充益生菌的安全性，以及对妊娠期高血压疾病的治疗效果和作用机制。

（王　静　蔺　莉　李笑天）

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