第四节 遗传学说

一、概述

1968年，Chesley等发现子痫前期的家系遗传现象。随后，对于子痫前期孕妇及家族史的多项研究提供了遗传因素与妊娠期高血压发病相关的证据。多种证据表明，遗传因素在妊娠期高血压的发病中起到了不容忽视的作用。

子痫前期具有明显的家族聚集倾向，子痫前期患者一级近亲属发生子痫前期的风险与对照组相比约增加5倍，二级近亲属发生子痫前期的风险约增加2倍。子痫前期患者特别是早发重度患者再次妊娠时复发的风险非常高，提示遗传因素在子痫前期的发病过程中发挥了重要作用。有关该病的遗传易感性，过去的研究通常局限于母系遗传因素。但是家系研究发现，子痫前期胎儿成年后生育时，妻子发生子痫前期的风险增加。此外，在胎儿染色体异常，如葡萄胎等情况下，妊娠妇女发生子痫前期的概率升高。这些证据均表明，来自胎儿或者父系的遗传因素也参与了该病发病过程。因此，子痫前期的遗传易感性是母胎基因相互作用的结果。

二、妊娠期高血压疾病相关易感基因

子痫前期具有遗传易感性已得到公认，那么必然存在一些与其发病相关的基因，我们把这些基因称为子痫前期的易感基因。随着人类基因组研究的深入，易感基因成为子痫前期遗传学研究的热点。目前认为子痫前期是一种复杂的遗传性疾病，不同基因位点的异常均有引起疾病发生的可能。迄今，已有不少筛选子痫前期易感基因的研究报道，大多数研究是首先根据子痫前期的病理生理变化而确定可能与其发生相关的候选基因，然后应用关联分析的方法对患者及正常对照人群中某个候选基因的某种基因型频率进行比较分析，从而判断该基因型是否与子痫前期发生有关联。如存在关联，则认为该候选基因为子痫前期的易感基因。

基于引起子痫前期病理改变的生物学研究，目前已发现上百个基因可能与妊娠期高血压的发生存在关联。这些基因研究数据根据其不同病理生理机制被分为不同组别：血管活性蛋白、血栓形成倾向、低纤维蛋白溶解、内皮损伤、炎症因子、脂代谢等。

（一）血流动力学的调节和血管内皮功能相关基因

通过研究血管紧张素原（AGT）基因、血管紧张素转换酶（ACE）基因、血管紧张素Ⅱ-1型受体（AT1R）基因及血管紧张素Ⅱ-2受体（AT2R）等基因的多态性与妊娠期高血压疾病的关系后，发现肾素－血管紧张素－醛固酮系统相关基因对疾病的发生发展起着重要作用。ACE基因位于染色体17q23，长度为21kb，由26个外显子和25个内含子组成。AGT基因位于染色体1q42-43，长度为12kb，由5个外显子和4个内含子组成。这两个基因包含多个多态性位点，其中ACE基因16内含子区有一段287bp片段插入或缺失与ACE水平密切相关，外显子2区编码235氨基酸C4027T位点即M235T多态性与AGT水平密切相关。研究显示ACE I/D多态性控制血浆和胎盘中ACE的活性，或通过ACE基因调控元件的连锁不平衡改变ACE活性水平，ACE I/D与子痫前期的发生有关，DD型子痫前期患者风险明显增加。AGT基因M235T变异与妊娠期高血压疾病有关，M235T基因型与子宫螺旋动脉的滋养层的侵入不充分及早孕期间子宫螺旋动脉狭窄相关。M235T可提高AGT基因的转录活性，加快转录速度，使AGT基因在血浆中高表达，使AGT的水平增高。Kobashi等研究显示AGT M235T基因多态性与子痫前期相关，TT基因型与子宫螺旋动脉的滋养层的侵入不充分及早孕期间子宫螺旋动脉狭窄相关。但也有研究未显示ACE ID、AGT M235T基因多态性与子痫前期相关，RAS系统基因多态性与子痫前期相关性仍有很大的争议，需要更多的研究证实。

儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）是一种在体内广泛分布的具有特殊功能的蛋白质，可催化儿茶酚胺第三位羟基甲基化并使其降解。Roten等研究显示，COMT基因rs4680、rs6269多态性位点与子痫前期的发病有关。

内皮素-1基因（END1）位于第6号染色体上，长度为12 464bp，由5个外显子和3个内含子组成。Aggarwal等报道编码内皮素-1的EDN1基因可能是妊娠期高血压疾病的易感基因，研究显示EDN1基因在5665位点的变异和内皮素-1水平有关联。

内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthases，eNOS）基因位于7q35-36，有26个外显子，长度为21kb。一氧化氮合酶（nitric oxide synthase, NOS）是一类能够将L-精氨酸转化为L-瓜氨酸，进而释放一氧化氮（nitric oxide, NO）的酶家族，共有3种亚型，这3种亚型存在遗传变异位点，这些变异位点会对NO的合成造成影响。衍生于内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的NO能够介导血管平滑肌的松弛，并被认为是PE发病机制中的重要候选分子。eNOS单核苷酸多态性可影响内皮细胞的功能，在与妊娠期高血压疾病的关系研究方面，主要集中在eNOS基因Glu298Asp变异位点。有研究对eNOS多个多态性位点进行了分析，显示eNOS基因第7外显子上298位点上，天冬氨酸置换该位点谷氨酸的Glu298Asp突变可能与子痫前期发病相关，该变异会导致合成eNOS不足或酶活性降低，导致NO含量减少。该研究还显示携带Asp298等位基因的子痫前期孕妇比携带Glu298的孕妇高4.6倍。

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，在促进血管内皮细胞生长、迁移，调节微血管通透性，改变细胞外基质等方面发挥作用，从而引起子痫前期病理生理改变，研究显示VEGF 405G > C及936C > T、634G/C等位基因与子痫前期相关。可溶性血管内皮生长因子受体-1（sFLT1）具有拮抗血管内皮生长因子的生物学作用，其位点在13q12，与VEGF密切绑定，避免VEGF及其受体（VEGFR1）结合，从而使VEGF生物学功能减弱。胎儿13-三体综合征孕妇发生子痫前期概率升高，可能是由于13-三体综合征的额外复制使其sFLT1的水平升高导致。

（二）凝血与纤溶系统基因

对子痫前期患者的胎盘进行病理检查发现，在胎盘绒毛血管中有许多微小血栓的形成，提示凝血与纤溶系统异常与子痫前期的发病密切相关。目前报道的与子痫前期发病相关的凝血与纤溶系统的基因包括：亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）、凝血因子Ⅴ（FⅤ）、凝血因子Ⅱ（FⅡ）及纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）基因等。凝血酶原基因（FⅡ）在凝血酶原基因DNA序列中的非编码区，对基因的表达可能起调控作用，G20210A突变会引起相关位置的核苷酸导入而导致序列发生改变，使得该基因有较高的翻译效率，提高转录的mRNA稳定性，导致血浆凝血酶原水平升高从而进一步导致血栓形成。当胎盘中有血栓形成，会导致胎盘子宫螺旋动脉栓塞，导致胎盘局部缺血缺氧，引起妊娠期高血压疾病的发生。Benedetto等研究显示，妊高征患者的G/A变异明显高于对照组。Seremak-Mrozikiewicz等研究显示凝血酶原基因G20210A多态性与重度子痫前期的发生密切相关。但也有研究未显示凝血酶原基因G20210A多态性与子痫前期有关。

凝血因子V基因Leiden（FVL）位于1号染色体，有3个位点，506是最主要的一个位点，凝血因子V G1691A基因中第10外显子的第1 691位G→A错义突变引起第506位的精氨酸被谷氨酸替换，就会发生有血栓倾向的FVL突变，这个突变会降低凝血因子V对活化蛋白C的敏感性，导致活化蛋白抵抗，这种现象称为蛋白C活化抑制，它是血栓形成危险的因素之一。Rigó等研究结果显示，妊娠期高血压疾病患者中FVL的突变率明显高于对照组，且FVL突变的患者HELLP综合征的发病率也明显增加。Seremak-Mrozikiewicz等的研究结果亦显示，凝血因子Ⅴ基因G1691A多态性可能影响重度子痫前期发展。但O’Shaughnessy等的研究结果中未显示FVL基因多态性与子痫前期有明显的关系。

溶酶原激活抑制剂1（PAI-1）基因在启动子上游第675碱基位点上存在鸟嘌呤I/D多态性，这种多态性的改变会导致机体中PAI-1表达异常，导致纤溶功能活性下降，造成纤溶蛋白清除障碍，沉淀物在血管沉积形成粥样硬化，会引起子宫绒毛及螺旋小动脉内血栓形成，造成胎盘局部缺血缺氧，最终引起子痫前期的发生。这种多态性与PAI-1的活性水平有着密切联系，其中（PAI-1）5G/5G、（PAI-1）4G/4G两个基因型与子痫前期密切相关。

MTHFR是叶酸代谢的限速酶，可催化5，10-亚甲基四氢叶酸转化为5-甲基四氢叶酸，在叶酸代谢、DNA甲基化及修复中发挥重要作用。MTHFR C677T后使得丙氨酸被缬氨酸取代，酶活性降低，血浆中同型半胱氨酸的转录水平升高。有研究认为，MTHFR是子痫前期的遗传易感基因，但其研究结论并不一致。

（三）炎症相关因子及脂代谢相关基因

妊娠的各个时期中均可见炎症因子，在正常妊娠中抗炎因子和促炎因子处于平衡状态，而子痫前期则是两方失衡状态下的过度炎症反应。妊娠早期，滋养细胞浸润不足导致子宫螺旋动脉重铸障碍和胎盘浅着床；孕晚期，胎盘灌注减少、缺血缺氧、氧化应激增强等因素使大量血浆蛋白A、血管细胞黏附分子1、血管内皮生长因子、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-6等炎性因子释放。这些炎症因子会加重血管内皮损伤。目前，大部分研究认为TNF-α启动子基因多态性与子痫前期有关系，有研究发现TNF-α启动子C850T多态性与子痫前期相关，其中T等位基因在子痫前期组明显减少，该基因型可能为子痫前期的保护基因。Vural等分析了炎症相关因子多态性位点TNF-α基因（-308G/A）、IL-6基因（-174G/C）、IL-10（-1082G/A）与子痫前期发病的关系，结果子痫前期患者与正常孕妇之间IL-10基因（-1082G/A）多态性位点的最小等位基因频率增加；而两组之间TNF-α基因（-308G/A）及IL-6基因（-174G/C）多态性位点的基因频率无统计学差异。

异常的脂类成分是子痫前期另一个重要特性，包括可能由于氧化应激导致的脂类过氧化反应增加。研究表明，两个主要的脂代谢调节因子脂蛋白脂肪酶（LPL）和载脂蛋白E（APOE）在胎盘大量表达，其基因与子痫前期相关。LPL Asn291基因缺失及变异与血浆LPL活性降低、子痫前期血脂代谢障碍相关。

三、表观遗传学与妊娠期高血压疾病

表观遗传学所研究基因表达或蛋白表达的改变不涉及DNA序列变化，但又可以通过细胞分裂和增殖而稳定遗传。目前认识到的表观遗传学调节主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰作用、染色质重塑、基因印迹、微小RNA（miRNA）调控等。表观遗传学可能参与子痫前期的发病。研究表明，依靠辅助生殖的妇女更容易发生子痫前期。这意味着配子和／或胚胎受到早期表观修饰足以导致胎盘功能缺陷。

（一）DNA甲基化

Ohgane等报道了滋养细胞分化与DNA甲基化及非甲基化状态有关。许多研究证实人类基因组中CpG岛的异常甲基化与相关基因沉默相关。因此。除了遗传学中基因删除和基因突变，表观遗传学中的DNA甲基化提供了新的基因功能缺失的视角。可以推测，滋养细胞分化过程中，一些基因启动子区CpG岛甲基化及非甲基化状态可以改变基因表达状态，影响滋养细胞生理功能，参与子痫前期的发病。

（二）miRNA

miRNA是一种重要的非编码RNA，由18～23个核苷酸构成，调控至少30%以上的基因表达，参与多种生理病理过程。Pineles等和Hu等分别对胎盘特异性miRNA检测发现，在子痫前期患者胎盘和外周血中miR210、miR182、miR16、rniR29b、miR195、miR26b、miR181a、miR335、miR222的含量较正常妊娠组升高。miRNA表达量异常最终导致胎盘形成异常，这是子痫前期发病的根本原因，任何影响胎盘滋养细胞和血管形成的因素都将导致胎盘形成异常，增加临床上子痫前期母体综合征发生的可能性。

（三）印迹基因

印迹基因是人类基因组中一类特殊类型的基因。印迹基因最主要的功能是促进胎盘滋养细胞和胚胎的生长，父方表达的印迹基因主要调控滋养细胞的生长，而母方表达的印迹基因主要调控胚胎的生长。基于PE患者的胎盘滋养细胞发育不良和浸润障碍，可能是由于父方表达的印迹基因发生突变，而由母方表达的印迹基因调控滋养细胞的生长，导致滋养细胞发育不良、浸润障碍，进一步引发胎盘组织缺血、缺氧，表现为PE的各种病理生理表现。综上所述，目前尚没有任何基因可以完整解释妊娠期高血压疾病的发病风险。针对子痫前期的遗传模式，过去存在单基因常染色体隐性遗传、常染色体不完全性显性遗传、多基因遗传和线粒体遗传等争议。目前，较为公认的观点是，子痫前期的遗传易感性是两个或更多母体基因、环境因素，以及胎儿基因共同作用的结果，作为一种复杂性疾病，在部分家系中可能符合孟德尔遗传规律，而在其他家系中则为多个易感基因相互作用的结果。

（董　欣　李笑天）

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