第三节 卵巢恶性肿瘤的组织学分类和病理诊断

卵巢恶性肿瘤是发生在卵巢的恶性肿瘤，约占女性恶性肿瘤的2.5%。其组织病理学分类主要依据卵巢肿瘤发生过程中的组织来源，分为四大类。发生于上皮性组织的称为卵巢上皮性癌，发生于生殖细胞和性索间质细胞的恶性肿瘤称为卵巢恶性生殖细胞肿瘤和恶性性索间质肿瘤。另有原发于其他脏器的肿瘤转移到卵巢者，称为卵巢转移性恶性肿瘤，其中以消化道肿瘤、乳腺癌转移瘤较多见。

一、卵巢上皮性癌

大约85%～90%的卵巢恶性肿瘤为卵巢上皮性癌，其中主要有浆液性癌（42%）、黏液性癌（12%）、内膜样癌（15%）、未分化癌（17%）和透明细胞癌（6%）。2004 年开始WHO 对于卵巢上皮性癌分类提出高级别和低级别二分类法，高级别卵巢上皮性癌分化较差，生物学行为恶劣，目前认为其来源主要为输卵管伞端；低级别卵巢上皮性癌比较少见，分化相对良好，生长缓慢，其来源主要是卵巢。

免疫组化有助于区分卵巢上皮性癌的组织学类型（表1-2），并且可重复性高，诊断依据较强，尤其对于形态学难以诊断、可重复性差的卵巢上皮性癌类型，具有重要的诊断意义。

浆液性癌是最常见的卵巢上皮性癌，分为低级别浆液性癌（low-grade serous carcinoma，LGSC）和高级别浆液性癌（high-grade serous carcinoma，HGSC）。二者的组织学表现均为浸润性的浆液性肿瘤，可以形成巢状、腺状或乳头状结构。低级别浆液性癌的患者细胞分裂象较少，发病年龄比高级别浆液性癌年轻，病程进展较慢，生物学行为相对温和，但如果为Ⅲ～Ⅳ期疾病，预后仍相对较差。高级别浆液性癌的组织学表现更偏实性，多有乳头和迷宫状、筛状的表现。细胞核大异型性高，分裂象多。该病理类型肿瘤可能存在遗传倾向性，BRCA1/BRCA2 基因胚系突变大约占20%，其甲基化异常或体系突变可高达50%，另外几乎所有的HGSC 都存在TP53 异常的体系突变。高级别浆液性癌的患者诊断时大多为晚期，预后较差。如存在BRCA 相关基因突变或同源重组异常，可使用靶向药物（PARP 抑制剂）维持治疗，有效改善预后。

黏液性癌的组织学来源为胃肠型细胞，内含黏液。镜下黏液性癌通常具有两种特征性的浸润模式。常见为融合的腺样或膨胀性浸润性结构，另一种相对少见，为毁损性的间质浸润结构。这种类型的卵巢癌遗传学特征性改变为KRAS 基因突变，15%～20%可存在HER2 基因扩增突变。大多数黏液性癌通常局限于一侧卵巢，为Ⅰ期，预后相对好。但如果已破裂，则预后相对差。当其对标准的紫杉醇联合卡铂方案化疗不敏感时，可考虑胃肠肿瘤化疗方案，并基于肿瘤的体系突变进行靶向治疗，可能提高治疗的有效率。

卵巢子宫内膜样癌常与子宫内膜异位症有关，15%～20%可合并子宫内膜癌。卵巢的子宫内膜样癌与子宫的子宫内膜样癌可能存在相同的危险因素。就诊时大多数肿瘤局限于卵巢，有17%的患者为双侧发生。其组织病理学起源于子宫内膜样囊肿，通常在含血的厚壁囊腔内突出一个息肉样结节。遗传学方面，有研究表明卵巢的子宫内膜样癌也与PTEN、CTNNB1、PIK3CA 的基因突变模式有关，因此也可以按照子宫内膜癌的分子分型对患者进行后续管理。但仍需进一步研究证明其有效性和安全性。

透明细胞癌是由透明、嗜酸性和鞋钉样细胞组成。其组织学起源被认为是子宫内膜异位症，部分患者可伴有林奇综合征。大体上可看到子宫内膜样囊肿中出现淡黄色肉样结节，实性的部分通常是纯粹的透明细胞癌。透明细胞癌含有丰富的细胞质，过碘酸希夫染色（periodic acid Schiff stain，PAS）阳性，淀粉酶敏感。目前认为透明细胞癌属于高级别卵巢上皮性癌。

二、卵巢恶性生殖细胞肿瘤

卵巢恶性生殖细胞肿瘤（ovarian malignant germ cell tumor，MOGCT）通常发生于年轻女性，平均发病年龄16 岁。卵巢混合生殖细胞肿瘤的发病机制至今仍未完全明确，可能与遗传、环境、代谢、免疫功能异常等多方面因素有关。由于发病率较低，目前的研究结果大多基于个案或病例系列报道，鲜有前瞻性的研究。目前遗传学上并未发现明确的致病基因突变。主要有5 种类型：未成熟畸胎瘤、卵黄囊瘤、无性细胞瘤、胚胎性癌、原发性绒毛膜癌（原发性绒癌）。如果具有多种成分，则称为混合性生殖细胞肿瘤。

未成熟畸胎瘤的主要标志是神经管，可有甲胎蛋白（alpha-fetal protein，AFP）的升高。无性细胞瘤通常有乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）的升高，有的患者可出现高钙血症。卵黄囊瘤的特征性标志物是AFP 升高，组织病理学来源为内胚层结构分化，表现可多样。胚胎性癌比较罕见，通常是混合性生殖细胞肿瘤的成分之一。原发性绒癌较为罕见，不到MOGCT 的1%，hCG水平通常会升高。

三、卵巢性索间质肿瘤

性索间质肿瘤为来源于卵巢发生过程中的性索间质的肿瘤，通常为良性或低度恶性，包括纤维瘤、Leydig 细胞瘤、Sertoli 细胞瘤、颗粒细胞瘤等。有的性索间质肿瘤可能产生激素，导致相关病变。性索间质肿瘤生物学行为虽较为温和，但也有恶变的潜能，比如形成纤维肉瘤。Leydig 细胞瘤也可能有恶性的生物学行为，如膨胀侵袭性生长、反复复发等。

四、卵巢转移癌

卵巢转移癌是指从卵巢外部位播散至卵巢的肿瘤。最常见的是胃肠道来源的肿瘤，需要和卵巢原发的黏液性肿瘤进行鉴别。双侧卵巢胃肠道的转移瘤称为Krukenberg 肿瘤。这些患者的预后与原发肿瘤的部位和性质密切相关。伴子宫内膜样癌或黏液性癌分化的原发性和转移性卵巢癌是临床常见的需要鉴别的情况，其原发部位和免疫组化特征见表1-3。