长安的求学岁月，让刘秀的视野愈发开阔。他不仅增长了学识，结交了许多志同道合的朋友，更亲眼见证了新莽王朝的腐朽与黑暗。这是一个灾害频仍的时代，百姓生活困苦不堪，各地“寇盗”蜂起。刘秀心中早已明白，这个荒唐的王朝终将走向灭亡，而他，正在静待时机，一举终结这腐朽的新莽江山。
这时，北方的青州和徐州，灾情尤为严重，甚至出现了人吃人的惨剧。南方同样遭受大灾荒的肆虐，饥民们瘦骨嶙峋，成群结队地涌入荒野水泽，挖掘野荸荠充饥。然而，被一群奸佞之徒包围的王莽，对百姓的苦难视而不见。他听闻长安城里的百姓无粮可吃，便设立了“养赡官”救济饥民。可这些“养赡官”并非善类，他们中饱私囊，赈济粮米十之八九落入私囊，饥民饿死者十有七八。
更令刘秀心寒的是，王莽任命的中黄门王业，勾结富商大贾，贱买贵卖，大发横财。一次，王莽听说长安城中饿殍满地，便问王业究竟。王业淡然一笑，称那些只是流民，随即拿来一个粱饼肉羹给王莽看，声称“城中居民都吃这个”。王莽竟信以为真，继续沉溺于自己的虚幻盛世。
后来，王莽终于得知灾荒属实，心中不免慌乱。他害怕饥民群起造反，便绞尽脑汁，想出了一条荒唐的“救荒”之计——将草木煮成酪浆，以为能解百姓饥荒之困。然而，这种骗术根本无济于事，成千上万的百姓仍死于饥饿。饿殍遍野，尸体腐烂，继而引发了大规模瘟疫。史书记载，王莽死前，天下人口已减半。百姓们再也无法忍受，一场由农民阶级发起的反新莽武装斗争，如星星之火，悄然点燃。
最早揭竿而起的，是瓜田仪和吕母。瓜田仪在临淮起事，率领农民义军一路南下，在会稽的长州之苑与新莽政权展开激战。关于他的记载虽少，但从他那独特的姓氏“瓜田”便可看出，他绝非上层人物，而是底层百姓中的一员。
相比之下，吕母的故事更为详尽。公元14年，琅邪郡海曲县的吕母因儿子吕育被县宰冤杀，决心为子报仇。她家财万贯，便酿制好酒，购置刀剑衣物，赊账给贫困少年，慷慨解囊。几年后，她的钱财散尽，那些曾受恩惠的少年纷纷前来还债。吕母流泪说道：“我对你们好，非图回报，只因县宰冤杀我儿，我誓要报仇。”
少年们深受感动，纷纷加入她的队伍，自称“猛虎”。不久，吕母率众攻破海曲城，活捉县宰，亲手将其斩杀，祭奠儿子。起义军迅速壮大至万余人，成为北方农民起义的先声。
公元18年，琅邪郡人樊崇在莒县起事，起义军转战泰山郡，青州、徐州的饥民纷纷响应，队伍迅速壮大至万人。樊崇的同乡逄安、东海郡人徐宜、谢禄、杨音也相继起义，归樊崇领导。北方各地的人民纷纷揭竿而起，刁子都、城头子路等起义军声势浩大，规模从数万至数十万不等，总数达数百万人。
王莽惊恐万分，派太师王匡和更始将军廉丹率军十余万镇压樊崇义军。农民军在南城山反击，为便于识别，他们用红丹染眉，从此被称为“赤眉军”。赤眉军大败官军，斩杀廉丹，王匡狼狈逃窜。赤眉军乘胜追击，势力迅速扩展至黄河南北。
南方的百姓也未坐以待毙。公元17年，荆州一带的饥民为争夺树皮草根发生殴斗。新市人王匡、王凤挺身而出，号召饥民将矛头指向新莽政权。饥民们推举他们为领袖，建立了绿林军。马武、王常、成丹等人也相继加入，绿林山成为他们的根据地。与此同时，南郡的秦丰、平原郡的迟昭平也纷纷起义，天下烽烟四起。
面对各地告急文书，王莽在皇宫中坐立不安。公元22年，绿林山爆发瘟疫，半数起义军染病身亡。绿林军被迫分兵两路，一路由王常、成丹率领，称为“下江兵”；另一路由王匡、王凤、马武等率领，称为“新市兵”。平林人陈牧、廖湛也率众响应，称“平林兵”，与新市兵会合。